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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
警惕！日本首相访美，释放多重危险信号******
中新网北京1月13日电(记者 甘甜) 当地时间1月13日，日本首相岸田文雄开启任上首次访美行，将与美国总统拜登在白宫会晤，以求进一步深化日美同盟关系。
但会谈还未开始，日媒却惦记上中国，字里行间不断鼓噪“抗衡中国”，谋求扩军备武。其背后所释放的“危险信号”，值得警惕。
资料图：日本首相岸田文雄。岸田访美，旨在“抗衡中国”？
岸田文雄从9日起开始欧美五国访问。美国，无疑是最为重要的一站。
连日来，日媒频频“放风”，称拜登回应日方请求、决定与岸田举行会谈，是因为“与中国的竞争成为最优先课题”。
日美外长、防长也于11日在华盛顿开会预热。日本共同社称，日美高级官员同意中国对“印太地区构成最大的战略挑战”，宣称要加强威慑，将两国安全条约的范围扩大到太空。
在日美首脑会谈中，两国还可能聚焦哪些议题？
据多家日媒消息，拜登与岸田将讨论俄乌局势、气候变化以及经济问题。岸田还将介绍在新版《国家安全保障战略》中提出的彻底强化防卫力和大幅增加防卫费。
消息人士透露，双方拟就加强核能发电和液化天然气(LNG)等能源领域合作达成共识；为“抗衡中国”，在包括半导体、人工智能(AI)、量子等尖端技术在内的经济安保领域扩大合作。
会谈后，双方预计将发表以安全保障为中心的联合声明，强调推动“自由开放的印太地区”的重要性，并再次确认《日美安全保障条约》第五条适用于所谓的“尖阁诸岛”(即中国钓鱼岛及其附属岛屿——记者注)。
中国社会科学院日本研究所研究员吕耀东认为，日本将借首相岸田此访进一步渲染“中国威胁”。从炒作南海问题，到宣称乌克兰危机可能会在东亚发生，如何应对这些所谓的“地区威胁论”，或将是此次会谈的主要内容。
资料图：停泊在日本横须贺美军基地的美国“里根号”核动力航母。日本想要“成为矛的一部分”
近段时间以来，日本野心外露，不满足于过去自卫队作“盾”、美军作“矛”的分工，也想“成为矛的一部分”。
2022年底，日本政府正式通过三份重磅安保政策文件。其中，新版《国家安全保障战略》宣称，日本应拥有“反击能力”，即“对敌基地攻击能力”。
日本政府2022年底还通过了2023财年政府预算草案，防卫预算达68219亿日元。其中，购买美制“战斧”巡航导弹预算为2113亿日元，获取远程攻击性导弹及相关预算高达1.4万亿日元。
吕耀东表示，值得注意的是，继美国发布“国家安全战略”后，日本也敲定了三份安保政策文件。也就是说，“过去日本的安全由美国来保护，而现在日本也要保护其盟国美国，因此其自称需要攻击性武器。”
外交学院国际关系研究所教授周永生还指出，“日本拥有‘反击能力’后，等于过去所说的‘专守防卫’政策被抛弃，和平宪法也被架空，出现了和战后自我约束的军事战略完全不同的、没有任何约束的军事战略。”
日本在军事“松绑”的路上越走越远，引发多方担忧和反对。
从东京首相官邸门前到广岛市内，日本民众发起抗议行动，高呼“不准增加军费” “反对大增军备和大增税”，抨击三份安保政策文件是违反宪法的“暴行”。
还有日本民众直言，“日本政府增加军费投入，这肯定威胁到我们的生存。这是绝对不应该做的政治行为。”
近日，韩国外交部负责人重申政府既定立场，即日本的国防国安政策要“朝着有利于地区和平稳定、坚持和平宪法精神的方向，公开透明地运行”。
中国外交部发言人汪文斌日前也强调，中方再次敦促日方恪守中日四个政治文件各项原则，切实将“互为合作伙伴、互不构成威胁”这一政治共识体现到政策上，落实到行动中，尊重亚洲邻国的安全关切，在军事安全领域谨言慎行。
1月11日，华盛顿，日本防卫大臣滨田靖一(左)与美国国务卿布林肯(右)握手。岸田为何此时对美“投怀送抱”？
就在岸田政府向美国“投怀送抱”之际，其国内执政却危机四伏。
2022年底，日本内阁陷入“辞职多米诺”，多名成员因政治资金使用等问题相继辞职。岸田本人也被曝政治资金收支报告中有近百张“空白发票”，引发争议。自民党一些要扳倒岸田势力的反对派，还在利用他提出的“通过增税支撑防卫费”问题施压。
丑闻不断，岸田内阁支持率持续走低。自1月7日起为期3天的舆论调查结果显示，岸田内阁的支持率仅为33%。另一项日本全国最新舆论调查则显示，46%的受访者认为岸田应在2023年上半年辞职。
在此情况下岸田为何要外访，就不难判断了，周永生指出，“过去一旦内政出现问题、支持率下降，安倍就会借用外交手段，岸田也学会了这招，想寻求美国支持，减少内部压力，同时通过此次访问取得外交成果，挽回低迷的支持率。”
但如今的日本物价高涨，经济数据表现疲软，民众叫苦不迭，岸田政府若不顾民众声音，执意制造分裂对抗，其谋算或许终难如愿。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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